Trujillo atravessou todas as fases da história, de um assentamento romano a uma cidade medieval, o que lhe valeu os títulos de Cidade Muito Nobre, Muito Leal, Distinta e Muito Heroica. A partir de 1528, foi a capital da província de Trujillo, que passou a fazer parte da província de Salamanca em 1591, até a criação da província da Extremadura em 1653. Entre outros, Francisco Pizarro, conquistador do Peru, cuja estátua equestre se encontra na Plaza Mayor, e Francisco de Orellana, descobridor do Rio Amazonas, nasceram na cidade.
Sua importância histórica, localização, beleza natural e gastronomia fizeram de Trujillo um importante centro turístico da Extremadura. Entre seus monumentos, alguns dos quais protegidos, destacam-se o castelo (antiga fortaleza árabe), a Igreja de Santa María la Mayor (século XIII) e os palácios da Plaza Mayor.