Suas origens remontam à desaparecida igreja românica de San Isidoro, da qual resta apenas o arco da porta de entrada. Foi instalada em 1925 no Parque de San Francisco, em Oviedo. Segundo Ana María Herrero Montero, não há informações sobre a data em que existiu uma igreja dedicada a San Isidoro em Oviedo, nem sobre a data de construção da igreja românica original, hoje desaparecida. Documentos dos séculos XIII e XIV indicam que a igreja de San Isidoro foi a terceira igreja estabelecida em Oviedo, depois das de San Tirso e San Juan. O primeiro documento que atesta sua existência data de 1217.
Quando foi fundada, a igreja atual fazia parte do extinto colégio jesuíta de San Matías. Fundado por ordem de Magdalena de Ulloa, viúva de Luis Méndez Quixada, em 1576, sua construção foi concluída em 1587. O colégio foi demolido em 1873 para dar lugar à construção do mercado de El Fontán, anexo à igreja, deixando-a como a única relíquia remanescente do complexo anterior.
Em 2 de junho de 1645, o Arcebispo de Granada, que havia sido Bispo de Oviedo, Martín Carrillo Alderete (que está sepultado na igreja), assinou o documento de fundação do Colégio de San Matías. O Arcebispo Carrillo Alderete foi embalsamado e depositado em uma urna localizada em um arcossólio ao lado do presbitério.
O complexo foi construído durante o século XVII, com o período de maior obra entre 1646 e 1681. Em 1681, a obra foi concluída e a igreja inaugurada.
A construção da igreja foi supervisionada por vários arquitetos, incluindo o arquiteto de Avilés, Francisco Menéndez Camina. A igreja tem nave única com planta em cruz latina e uma única torre externa, embora o plano inicial fosse ter duas. A falta de financiamento, como em outras igrejas de Oviedo, incluindo a Catedral de Oviedo, acabou resultando em uma igreja com uma única torre.